Concepto

Es el cuadro clínico que se establece en presencia de un exceso de hormona antidiurética (ADH) en ausencia de hipovolemia, hipotensión arterial, insuficiencia cardíaca, hipotiroidismo o insu ficiencia corticosuprarrenal. A nivel clínico su manifestación fundamental será la de un cuadro de intoxicación acuosa y a nivel bioquímico la aparición de hiponatremia con baja osmolalidad plasmática.

En general el SIADH es un proceso frecuente (30% a 40% de las hiponatremias) y a la par benigno, aunque en algunos pacientes puede conducir a la muerte o a daño cerebral irreversible. A su vez la hiponatremia es la alteración electrolítica más frecuente en el medio hospitalario¹.

Etiología

Las causas de SIADH son numerosas y las principales se exponen en la tabla 1. El SIADH se establece habitualmente como respuesta del organismo a otros procesos o como consecuencia de tratamientos que de alguna forma repercuten en la función del sistema nervioso central (SNC). Las causas más frecuentes son las que se relacionan con la secreción ectópica tumoral, con patología benigna pulmonar y con la ingesta de una extensa variedad de fármacos con acción sobre el SNC².

De la patología tumoral destaca el carcinoma pulmonar de células de avena, del que se ha podido comprobar su capacidad de segregar ADH o sustancias ADH-like, con un comportamiento biológico e inmunológico igual al de la ADH³. Incluso en estos tumores se ha aislado la neurofisina, un péptido que, fisiológicamente, aparece en el proceso de conversión y maduración de la ADH a partir de su prohormona a lo largo del axón. Sin embargo, en algunos tumores no se aísla la ADH y se desconoce el mecanismo por el que se produce el SIADH, siendo posible un efecto directo, paraneoplásico, sobre las neuronas del hipotálamo, o bien la producción de sustancias similares a la ADH. También en los cánceres de cabeza y cuello, así como en la cirugía sobre estas regiones anatómicas, se ha asociado este proceso^4,5. Menos claras están las relaciones entre los procesos inflamatorios o infecciosos tóraco-pulmonares y el SIADH, sin embargo, la ADH ha podido ser aislada del tejido pulmonar tuberculoso^6,7. De los procesos que afectan directamente al SNC hay que destacar que las situaciones de intenso estrés o psicosis agudas también inducen hipersecreción de ADH. De los fármacos que actúan sobre el SNC, unos de los que más controversias levantan en la actualidad son los inhibidores de recaptación de serotonina, de alta y creciente utilización en la clínica; para algunos, hasta un 12,5% de las peronas adultas en tratamiento con estos fármacos desarrollan hiponatremia por SIADH^8,9. También son interesantes los recientes hallazgos de SIADH en niños con problemas de fusión en columna vertebral; en este sentido, en un reciente estudio¹⁰ hasta un 33% de los niños con problemas de fusión en columna tendrían este problema. Por último conviene reseñar que desde las descripciones de Chung et al son clásicos los estados de SIADH o hiponatremia simple en los estados postquirúrgicos, conociéndose hoy en día que la hiponatremia postquirúrgica puede adquirir tal virulencia que se convierta en la más grave de las hiponatremias¹¹.

Fisiopatología

La ADH se libera a nivel de la neurohipófisis aunque su proceso de producción se inicia en los cuerpos celulares de los núcleos supraóptico y paraventricular. A través de microtúbulos se transporta y madura a lo largo de los axones hasta llegar a las terminales axonales y de aquí a los capilares de las arterias hipofisarias.

La ADH o vasopresina es un octapéptido que tiene como misión principal la regulación de las pérdidas de agua y, en condiciones de normalidad, su secreción está regulada fundamentalmente por los cambios de osmolalidad y de volumen circulatorio, de tal forma que descensos por debajo de 280 mOsm/kg hacen caer la secreción de ADH a niveles indetectables, mientras que osmolalidades por encima de 295 mOsm/kg inducen al organismo a situación de máxima antidiuresis por hipersecreción de ADH⁶. En las diversas circunstancias que cursan con aumento de la osmolalidad plasmática (retención de sodio), con disminución de volumen circulante o caídas de presión arterial y estados patológicos como los descritos en la tabla 1, se producirá una excesiva secreción de ADH. En cualquier caso, el aumento de ADH producirá una mayor reabsorción tubular de agua y dará lugar al inicio de un síndrome dilucional, que de no regularse, dará paso a una hiponatremia e intoxicación acuosa.

La hiponatremia es un hecho fisiopatológico que merece una especial conside-ración. Pese a que una vez puesto en marcha el SIADH la natremia tiende progresivamente a disminuir, el riñón mantiene la excreción urinaria de Na por encima de 20 mmol/l como consecuencia de la hipervolemia, la inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona y por el aumento de péptido atrial natriurético, con lo que la hiponatremia se hace progresivamente más intensa. Por otro lado, a nivel del SNC la hiponatremia produce importantes y graves complicaciones neurológicas que, ya en las primeras 24 horas de una hiponatremia aguda, incluyen la aparición de cefaleas, náuseas, vómitos, convulsiones e incluso coma y ocasionalmente la muerte. Esto se debe al edema cerebral y los cambios de osmolalidad de las células cerebrales. Sin embargo, la agresividad de la lesión es menor de lo que cabría esperar, lo que induce a pensar en la existencia de un mecanismo protector o de adaptación del SNC ante estas situaciones. En este mecanismo de adaptación existe un paso de agua del espacio intersticial al líquido cefalorraquídeo, así como la excreción de determinados solutos intracelulares. Si la hiponatremia es aguda en las primeras horas del cuadro hay una salida de electrólitos de la célula, pero si la hiponatremia evoluciona más lentamente, además de electrólitos hay una excreción de aminoácidos que ayuda de gran manera a restaurar el equilibrio del agua intracelular. De esta manera, no sorprende que la hiponatremia subaguda o crónica tenga un mejor pronóstico que la aguda, debido a sus mayores posibilidades de estabilizar la osmolalidad intracelular¹². El conocimiento de estos hechos es clave para la instauración correcta del tratamiento. En primer lugar, la restricción acuosa en fases precoces puede ser suficiente para neutralizar el cuadro y evitar el deterioro progresivo del paciente. Por otra parte, una vez instaurada la hiponatremia grave, una reposición rápida del Na sería inadecuada al no dar tiempo a que la neurona se adapte a la nueva osmolalidad y daría lugar a la puesta en marcha de una rara pero grave situación neurológica que se conoce como mielinosis pontina central^13,14.

Más recientemente se han descrito cuatro posibles mecanismos fisiopatológicos. El tipo A es aquel que presenta fluctuaciones caprichosas de la secreción de ADH no relacionadas con cambios en la osmolalidad plasmática; se presenta en el 25% de las ocasiones y se debe a cambios a nivel de los osmorreceptores o a estimulación de la secreción por alguna sustancia o vía no relacionada con la osmolalidad. El tipo B ocurre también en otro 25% de los casos de SIADH y se caracteriza por una elevación constante de ADH en presencia de función osmorreguladora normal. El tipo C es el más frecuente, 35% de los casos, caracterizándose por cambios en las concentraciones de ADH, cayendo o aumentando en función de los cambios de osmolalidad plasmática. El tipo C, el menos frecuente, se caracteriza por una producción de orinas hipertónicas en presencia de una buena regulación en la producción de ADH, lo que sugiere un defecto diferente a los anteriores en la función antidiurética¹⁵.

Patogenia

La excesiva concentración de ADH induce eliminación de orinas concentradas que generalmente exceden los 300 mosml/kg y progresiva dilución plasmática e hiponatremia. Como se dijo anteriormente la eliminación renal de Na no se inhibe como consecuencia de la hipervolemia, inhibición del eje renina- aldosterona y aumento del péptido atrial natriurético. La progresiva hemodilución da lugar a una hipotonía extracelular con paso de agua al espacio intracelular e intoxicación celular acuosa, siendo la afectación cerebral la responsable de la sintomatología más llamativa y grave.

Clínica

Los síntomas y signos del SIADH se corresponden con los de la intoxicación acuosa y por tanto derivan de la situación de hipoosmolalidad plasmática y extracelular y de la hiponatremia. Las manifestaciones neurológicas van a ser las predominantes del cuadro clínico, pero en su instauración es más importante la velocidad de instauración de la hiponatremia que la propia intensidad de la misma.

Los síntomas iniciales incluyen un estado confusional y letárgico progresivos que se acompaña de calambres musculares, anorexia, náuseas y vómitos. Pese a la ya establecida situación de hipervolemia, no aparecen ni hipertensión arterial de decúbito, ni hipotensión ortostática, ni edemas.

Al avanzar el cuadro la clínica va a depender de la velocidad de instauración de la hiponatremia. Si la natremia cae por debajo de 120 mmol/l en 24 horas o menos, aparecen los síntomas de irritación cerebral con agitación, convulsiones, coma y una mortalidad alta que alcanza hasta un 50% en adultos. Si la instauración se realiza lentamente, los mecanismos de adaptación se ponen en marcha y el cuadro puede desde pasar inadvertido hasta cursar sólo con un estado de anorexia y náuseas. Sin embargo, esta adaptación que, como se vio anteriormente, supone una salida de solutos para establecer un equilibrio osmótico y evitar la intoxicación acuosa, puede suponer un serio problema a la hora del tratamiento, ya que una reposición rápida de la natremia puede suponer el paso a una situación de hiperosmolalidad extracelular respecto a la intracelular y originar un cuadro de deshidratación celular con lesiones a veces irreversibles y de pronóstico muchas veces infausto, que es la mielinosis pontina central (MPC).

La MPC, que no es patognomónica de SIADH, fue descrita inicialmente por Adams et al en 1959 en pacientes malnutridos y alcohólicos; sin embargo, hoy en día su descripción se asocia a numerosas patologías^16-19 e incluso se sabe que se asocia en ocasiones a desmielinización extrapontina^20,21. La MPC aparece con mayor frecuencia en personas que ya tienen algún tipo de daño cerebral, como el alcoholismo, y en sus manifestaciones clínicas son muy variables en función de la gravedad de la afectación. Pequeñas lesiones pueden incluso pasar desapercibidas, pero conforme aumenta la afectación neural aparecen parálisis de diferentes grupos que puede llegar a la tetraparesia o tetraplejía, al coma o incluso la muerte.

Diagnóstico

El diagnóstico de SIADH incluye criterios clínicos y analíticos. Como se ha comentado anteriormente, las manifestaciones clínicas suelen ser frecuentemente escasas, siendo fundamentalmente el hallazgo de una hiponatremia, generalmente por debajo de 135 mEq/l, lo que inicia la sospecha de SIADH. El aspecto de mayor interés de la hiponatremia es que ha de acompañarse de una hipoosmolalidad plasmática por debajo de 280 mOsm/kg. En este sentido hiponatremias (pseudohiponatremias) como las que acompañan a las hiperlipidemias o hiperproteinemias o las secundarias a hiperglucemia no cumplen los requisitos referidos al presentar alta osmolalidad plasmática.

Otro dato analítico es la excreción de sodio por la orina, que aunque no siempre, suele estar por encima de 20 mEq/l, lo que contribuye también a que la osmolalidad urinaria aumente.

La creatinina, urea, albúmina, y ácido úrico en plasma, se encuentran bajos o en los límites bajos de la normalidad y la actividad de renina está normal o suprimida. La determinación de ADH puede ser útil pero no es imprescindible (tabla 2).

Si se establecen dudas diagnósticas y el sodio está por encima de 125 mEq/l, se puede realizar una prueba de sobrecarga acuosa con el siguiente método: el paciente ingiere 20 cc de agua por kg de peso, hasta un máximo de 1.500 cc, en unos 15 minutos. Posteriormente el paciente va orinando de hora en hora durante 5 horas, en las que debe permanecer acostado. A lo largo de ese tiempo, el paciente debe eliminar el 80% de lo ingerido y a partir de la segunda hora la osmolalidad urinaria debe descender por debajo de 100 mOsmol/kg. Existe incapacidad para eliminar el agua ingerida en el SIADH, la insuficiencia renal crónica y la insuficiencia suprarrenal crónica. En cualquier caso, la prueba no debe realizarse con natremias inferiores a 125 mEq/l.

Los estudios de imagen quedan reservados para el estudio de las situaciones causales o ante la sospecha de MPC en donde la resonancia magnética nuclear (RMN) o la tomografía axial computarizada (TAC) son las exploraciones de elección.

Pronóstico

El pronóstico del SIADH va a depender de si la causa es un proceso benigno o maligno y de la habilidad del médico con el tratamiento. En los procesos benignos el pronóstico suele ser bueno y la resolución del cuadro va paralela a la del proceso casual. Sin embargo, en los procesos malignos, el pronóstico lo marca la gravedad del cuadro causal. En el pronóstico también hay que contemplar la yatrogenia de las correcciones inadecuadas de la hiponatremia.

Tratamiento

La estrategia terapéutica se basa ante todo en la gravedad de la clínica, o dicho de otro modo, en si la hiponatremia se ha instaurado de forma aguda o crónica. Si el SIADH se diagnostica a su inicio y la intensidad es moderada, la restricción de la ingesta de agua y de líquidos intravenosos puede ser suficiente para controlar el cuadro. En casos más graves, además de la restricción de líquidos, se impone una reposición de sodio y el uso de fármacos. En cualquier caso, el tratamiento de la causa también debe establecerse lo antes posible.

La existencia de una hiponatremia aguda con concentraciones plasmáticas de sodio por debajo de 120 mEq/l, hay que considerarla como una urgencia y el tratamiento de entrada debe ser lo suficientemente agresivo para establecer la natremia alrededor de 125 mEq/l. Como se ha explicado con anterioridad la elevación rápida de la natremia por encima de 125 mEq/l podría ocasionar lesiones irreversibles o mortales en el SNC.

Para calcular las necesidades de sodio podemos guiarnos por la fórmula:

Necesidades de Na = (125 ­ Na medido) * 0,6 * peso corporal en kg

La utilización intravenosa de suero salino hipertónico al 3% (513 mEq/l) parece ser la más adecuada para restablecer la natremia. Normalmente la infusión de 0.05 ml * kg de peso * minuto a lo largo de 4 horas, eleva la natremia unos 10 mEq/l^22,23, por lo que sería suficiente en la mayoría de los casos para sacar al paciente de esa situación de urgencia. Para disminuir la expansión de volumen en el espacio extracelular, podemos utilizar un tratamiento conjunto con suero salino hipertónico y furosemida. La furosemida es un diurético de asa, pero en su efecto las pérdidas acuosas son cuantitativamente más importantes que las de sodio, por lo que aunque arrastra y elimina sodio, elimina proporcionalmente más cantidad de agua y por tanto va restableciéndose el equilibrio iónico.

En hiponatremias leves o moderadas, oligosintomáticas, la restricción de líquidos suele ser suficiente para su control. En este sentido, es importante recordar que una dieta normal ya puede contener de 500 a 1.000 cc de agua y que las pérdidas por la perspiratio insensibilis pueden ser menores de 1.000 a 1.500 cc al día, por lo que para establecer un balance hídrico negativo, no se podría superar una ingesta de agua superior a los 200-250 cc al día. En definitiva, la idea es que el cálculo de pérdidas acuosas y de la ingesta debe ser minucioso para que el balance pueda ser negativo.

Cuando el cuadro no responde a las medidas anteriores se puede recurrir a la utilización de sustancias, que actuando a distintos niveles interfieran con la acción de la ADH. En este sentido se han utilizado y utilizan: litio, fenitoína, demeclociclina, urea y diuréticos de asa. No exist en estudios comparativos importantes que ayuden a la elección del régimen terapéutico, pero los diuréticos de asa y la demeclociclina pueden ser los fármacos de elección en función de la experiencia clínica acumulada.

Sales de litio

Interfieren la acción de la ADH sobre la reabsorción tubular produciendo una diuresis osmótica. No es un fármaco recomendable por los numerosos efectos secundarios que produce a nivel digestivo, cardíaco, tiroideo y en SNC.

Fenitoína

Inhibe la liberación de la ADH a nivel central. Tiene un uso limitado a pacientes con SIADH secundario a patología hipotálamo­hipofisaria.

Urea

La carga osmótica con urea producirá una diuresis osmótica muy beneficiosa en estos pacientes. Se utilizará en pacientes sin hipertensión arterial (HTA) y sin estado congestivo, asociando diuréticos tipo furosemida.

Antagonista no peptídico de ADH OPC(dot)1260

De eficacia y seguridad recientemente demostrada en humanos, con un claro efecto dosis-respuesta por vía intravenosa²⁴.

Demeclociclina

Es un antibiótico de la familia de las tetraciclinas (sintetizada por una cepa mutante del Streptomyces aureofaciens)²⁵. Se comporta como un antagonista selectivo de la ADH en el túbulo renal, por inhibición de la síntesis de AMP cíclico, produciendo una diabetes insípida nefrogénica reversible.

Efectivo en todo tipo de SIADH, también ha demostrado su efectividad en pacientes psiquiátricos con polidipsia psicógena y episodios de intoxicación acuosa, dando lugar a una disminución de la gravedad y el número de estos episodios hiponatrémicos²⁶.

Forrester et al²⁷ demostraron su superioridad frente a otros fármacos ya descritos anteriormente, sobre todo cuando la restricción hídrica es insuficiente. La dosis terapéutica es de 600-1.200 mg/día dividida en tres o cuatro tomas, iniciándose la diuresis a los cinco días del comienzo del tratamiento y desapareciendo su efecto en dos a seis días tras su abandono. El fármaco se administra por vía oral, absorbiéndose el 60%-80% de la dosis administrada; sin embargo, hay que tener en cuenta que la toma simultánea con alimentos o leche disminuye la absorción al 50%, por lo que se recomienda su ingesta en ayunas como mínimo de dos horas. Debido a que las tetraciclinas quelan cationes bivalentes o trivalentes (aluminio, calcio, hierro, magnesio), la administración simultánea de fármacos que contengan estos cationes, como ocurre con los antiácidos, puede disminuir su absorción. La eliminación del fármaco se produce en 10-17 horas tras su ingesta principalmente por vía renal (45%) y heces (30%)²⁵. Así, la demeclociclina debería evitarse en pacientes con afectación renal y, en caso de ser necesario, ajustar la dosis en función del aclaramiento de creatinina^28,29. También se recomienda no sobrepasar la dosis de 1 gramo al día en pacientes con afectación hepática²⁸.

En cuanto a los efectos secundarios, los más frecuentes son la fotosensibilidad (más grave y frecuente que otras tetraciclinas) y la azoemia reversible por nefrotoxicidad dosis-dependiente³⁰.

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